我國科學(xué)家在糖尿病研究與治療領(lǐng)域取得重大突破：首次揭示鋅離子積累是糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能失活的關(guān)鍵致病因素，并證實(shí)介導(dǎo)鋅離子積累的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ZnT8可作為糖尿病預(yù)防與治療的“黃金靶點(diǎn)”。該重要發(fā)現(xiàn)有望為糖尿病患者提供治療、預(yù)防雙軌并行的全新治療方案。
該成果由同濟(jì)大學(xué)李維達(dá)教授與高紹榮院士團(tuán)隊(duì)合作完成，相關(guān)論文1月28日下午在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》發(fā)表。
據(jù)課題負(fù)責(zé)人李維達(dá)介紹，2014年3月，國外科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，有少數(shù)人群由于體內(nèi)的少數(shù)基因變異，體內(nèi)ZnT8蛋白功能天然缺失，他們罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)可降低80%?！斑@表明，調(diào)控ZnT8可有效防治糖尿病?！崩罹S達(dá)說，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)自此開展了10余年的持續(xù)攻關(guān)。
同濟(jì)大學(xué)李維達(dá)教授
同濟(jì)大學(xué)高紹榮院士
該研究證明，ZnT8如同調(diào)控胰島β細(xì)胞健康的“總開關(guān)”。在糖尿病前期及患病過程中，這個(gè)開關(guān)被異?！按蜷_”，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鋅離子失衡，從而加速胰島β細(xì)胞的功能衰退。
研究團(tuán)隊(duì)并未止步于發(fā)表論文，而是雙路并進(jìn)、前瞻性地開發(fā)治療與預(yù)防并行的診療技術(shù)。
針對胰島功能衰竭、需長期依賴胰島素注射的晚期糖尿病患者，研究團(tuán)隊(duì)借助干細(xì)胞技術(shù)，在體外培育出可移植的“人源胰島類器官”。團(tuán)隊(duì)通過靶向干預(yù)ZnT8，在類器官制備階段就賦予其耐逆特性——使其在移植到患者體內(nèi)后的穩(wěn)定性與功能持久性顯著提升。該技術(shù)直擊當(dāng)前全球糖尿病細(xì)胞治療領(lǐng)域移植物移植后慢性失活這一痛點(diǎn)，有望實(shí)現(xiàn)“一次移植、長期有效”的功能性治愈。
針對我國高達(dá)2.74億的糖尿病前期龐大人群的臨床空白（這部分人目前無藥可用，只能等待疾病進(jìn)展，其中近一半發(fā)展為糖尿?。?，研究團(tuán)隊(duì)同步推進(jìn)全球首款靶向ZnT8的小分子抑制劑研發(fā)。這款藥物旨在模擬 ZnT8 蛋白功能缺失的天然保護(hù)狀態(tài)，于糖尿病前期為患者脆弱的胰島β細(xì)胞提供保護(hù)，延緩甚至阻止其向糖尿病發(fā)展，開創(chuàng)糖尿病藥物預(yù)防的新紀(jì)元。
李維達(dá)、高紹榮團(tuán)隊(duì)的研究成果得到同行專家的高度評價(jià)。
“這一工作展現(xiàn)了代謝應(yīng)激信號如何重新調(diào)用發(fā)育階段的譜系決定程序，為理解體細(xì)胞在慢性病理環(huán)境中發(fā)生命運(yùn)重塑提供了清晰的機(jī)制路徑。”中國科學(xué)院院士、昆明理工大學(xué)靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院院長季維智表示，從糖尿病干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)的視角出發(fā)，“這一發(fā)現(xiàn)為理解干細(xì)胞來源的胰島類器官在病理環(huán)境下命運(yùn)穩(wěn)定性受損的內(nèi)在機(jī)制，提供了重要線索?！?/p>
“該研究不僅深化了領(lǐng)域內(nèi)對胰島β 細(xì)胞身份可塑性的認(rèn)識，也為理解β細(xì)胞在移植后功能衰退提供了關(guān)鍵機(jī)制解釋?！北本┐髮W(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐成冉教授認(rèn)為，圍繞鋅穩(wěn)態(tài)失衡及持續(xù)應(yīng)激信號這一通路的遺傳或藥理學(xué)干預(yù)，能夠增強(qiáng)胰島類器官在病理環(huán)境中的耐受性與功能持久性，為糖尿病細(xì)胞治療從“短期替代”邁向“長期穩(wěn)態(tài)重建”奠定了重要的理論基礎(chǔ)。
“該工作具有雙重價(jià)值：一方面，它利用胰島類器官和譜系示蹤技術(shù)確立了‘細(xì)胞身份可塑性’在移植失效中的病理地位；另一方面，它鑒定出的ZnT8靶點(diǎn)為開發(fā)新型藥物預(yù)處理方案或聯(lián)合治療策略提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。” 天津市第一中心醫(yī)院細(xì)胞治療科主任王樹森認(rèn)為，這為未來在臨床上通過調(diào)控微環(huán)境代謝穩(wěn)態(tài)來提升胰島及、干細(xì)胞治療的長期療效，開辟了極具潛力的干預(yù)方向。
據(jù)李維達(dá)介紹，國內(nèi)多家頂級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床專家已與他們接洽合作，共同推進(jìn)后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化研究?！皬臑橥砥谔悄虿』颊咛峁┠湍嫘鸵葝u類器官的‘細(xì)胞強(qiáng)化移植’方案，到為糖尿病前期人群研發(fā) ZnT8 抑制劑類預(yù)防藥物，我們期待與各界攜手，共同將這份源于中國科學(xué)家的智慧轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的健康成果?！彼硎?。